近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队在针对抗肿瘤靶点CDK9的研究中发现了一种针对CDK9激酶的新型耐药机制。该研究成果发表于国际期刊Acta Pharmaceutica Sinica B。
CDK9属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，是基因转录延伸复合物pTEFb中的重要催化亚基。CDK9的过度活化通过增强原癌基因的转录延伸与表达，从而促进肿瘤的发生和发展。因此，抑制CDK9的活性可以有效地抑制肿瘤中高度活化的转录过程，降低原癌基因的转录，进而诱导肿瘤的生长抑制及细胞凋亡。目前，已有多个CDK9抑制剂正在进行临床研究，在实体瘤及血液瘤中展现了较好的抗肿瘤药效。但目前针对CDK9激酶抑制剂的耐药机制研究报道较少，而这些机制探究是研发能够克服现有CDK9抑制剂耐药问题的新一代药物的关键环节。
在本研究中，科研人员首先针对CDK9抑制剂潜在的耐药机制进行了预测研究，通过体外细胞耐药模型的诱导及构建，发现长期药物处理后，CDK9的点突变L156F会介导CDK9抑制剂获得性耐药的发生，同时L156F也是CDK9的单核苷酸多态性位点（SNP），这表明该SNP的存在有可能导致CDK9抑制剂的原发性耐药。之后，研究人员针对该突变筛选并发现了新型的CDK9抑制剂IHMT-CDK9-36，该化合物在体外酶活、细胞及动物模型上均能够克服L156F导致的耐药，显示了较好的抗肿瘤活性。这种耐药机制的发现为CDK9抑制剂的临床使用提供了潜在的生物标志物，同时也为新一代CDK9抑制剂的开发提供了新型的化学分子骨架结构。
该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省自然科学基金和中国科学院合肥大科学中心协同创新基金等项目的支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.026
CDK9抑制剂的耐药机制示意图