阿尔茨海默病（AD）是一种常见的痴呆，目前是无法完全治愈的，现有的治疗方法，如常用的针脑部淀粉样蛋白（Aβ）的药物治疗等，都只能适度缓解AD的症状和减缓其病理进展。AD是一个具有复杂多病理特征的神经退行性疾病，如何同时实现Aβ沉积等病理症状的治疗，同时又能实现神经再生以改善认知障碍是目前AD治疗所面临的主要挑战。
针对这一挑战，中科院苏州纳米所王强斌研究员团队设计了一种联合基因、药物和干细胞的多功能神经干细胞（NSC）治疗策略，该策略能够在小鼠模型中同时实现Aβ清除和促进神经再生修复，并表现出良好的改善AD小鼠记忆和认知水平的疗效（图1）。首先，实验开发了一种能够稳定和持续表达脑啡肽酶（NEP）的基因工程化NSCs（NEP-NSCs），该细胞可以释放NEP实现脑部微环境中Aβ的高效、持续降解，维持Aβ代谢平衡，同时促进NSCs的生存状况；在此基础上，为了克服AD病理微环境相关的不良反应和促进NEP-NSCs的神经元分化，实验构建了一种具有高效基因/药物传递效率的PBAE-PLGA-Ag2S-RA-siSOX9（PPAR-siSOX9）纳米药剂，该药剂可以通过协同调控Wnt/β-catenin和RA信号通路促进NEP-NSCs向神经元方向分化而抑制其向胶质分化；同时基于Ag2S量子点的近红外Ⅱ区荧光还可以实现NEP-NSCs移植实时影像指导，实现NEP-NSCs在海马区的精准移植（图2）。
得益于Aβ持久降解、神经再生修复和精准细胞移植等多方优势，该策略表现出良好的短期和长期AD疗效，经过单次治疗1个月和6个月后的AD小鼠水迷宫行为学分析均表现出良好的记忆和认知能力的改善（图3）。该技术的开发为能够处理AD多种病症的多功能干细胞疗法的开发和应用提供了一种新的思路。相关工作以“A Nanoformulation-Mediated Multifunctional Stem Cell Therapy with Improved Beta-Amyloid Clearance and Neural Regeneration for Alzheimer's Disease”为题发表在Advanced Materials上（DOI: 10.1002/adma.202006357）
上述工作第一作者为博士后黄德华，通讯作者为王强斌研究员和陈光村项目研究员。工作得到了国家自然科学基金重点和面上项目、中科院0-1原始创新项目、国家重点研发计划课题等的资助。
图1. 多功能干细胞疗法示意图
图2. 基因工程化NEP-NSCs及其功能验证
图3. AD小鼠水迷宫行为学分析