近日，中科院合肥研究院健康所刘青松药学团队研发出一种针对肿瘤免疫治疗药物靶点CSF1R激酶的选择性小分子抑制剂IHMT-CSF1R-833。该研究成果在线发表于药物化学国际期刊European Journal of Medicinal Chemistry。  

集落刺激因子-1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）属于III型蛋白酪氨酸激酶受体家族，是控制肿瘤微环境中巨噬细胞极化的关键分子。巨噬细胞在先天性免疫中发挥重要作用，主要包括M1和M2两种活化表型。M1型主要发挥促炎和肿瘤杀伤作用，M2型则主要发挥抗炎和促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用。通过抑制CSF1R激酶活性，调节肿瘤微环境，促进肿瘤相关巨噬细胞由促肿瘤的M2型转变成抗肿瘤的M1型巨噬细胞，从而发挥抗肿瘤作用，是肿瘤免疫治疗的一种可行策略。然而，现有的CSF1R小分子抑制剂存在选择性不佳导致的临床不良反应增加等问题，因此开发高活性和高选择性的CSF1R抑制剂具有重要的临床意义。 

在该研究中，科研人员采用II型激酶抑制剂的设计策略，通过构效关系研究和结构优化，发现了一种吡咯并嘧啶类的新型CSF1R抑制剂IHMT-CSF1R-833。该化合物对CSF1R激酶具有高抑制活性，并且取得了对同家族其它亚型激酶的选择性（38-583倍），同时在激酶组中也表现出良好的选择性。体外实验研究表明，IHMT-CSF1R-833能够抑制CSF1R下游信号通路的磷酸化，并且可以剂量依赖性地促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转变。此外，IHMT-CSF1R-833表现出良好的药代动力学性质。体内药效研究显示，在M-NFS-60细胞构建的小鼠移植瘤模型中，IHMT-CSF1R-833能够有效抑制肿瘤生长。这项研究为针对CSF1R的靶向药物研发提供了新的先导化合物。 

该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省杰出青年科学基金、中科院青促会等项目的支持。 

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114782  

IHMT-CSF1R-833促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的转变